㈜일리아스바이오로직스(대표 최철희, 함태진, 이하 일리아스)는 연세대 세브란스병원 신장내과 유태현 교수팀, 치과대학 육종인 교수팀이 ‘허혈-재관류손상으로 인한 급성신손상(IRI-AKI)’ 치료에 엑소좀을 활용한 치료법의 효과를 입증한 연구 결과가 최근 국제학술지 Kidney International에 게재됐다고 22일 밝혔다.
이번 연구는 2021년 1월 Science Advance에 게재된 자사 엑소좀의 조산(Pre-term birth)에 대한 치료효과 입증에 이은 세 번째 생체 효능 개념입증(Proof of Concept, POC) 연구로서, 일리아스는 패혈증, 조산에 이어 급성신손상에 대한 치료제 개발 가능성까지 제시함으로써 원천 플랫폼기술 EXPLOR®(Exosomes engineering for Protein Loading via Optically Reversible protein-protein interaction)를 활용한 치료제 파이프라인의 신뢰성 및 확장성을 확고히 했다.
급성신손상(Acute Kidney Injury, AKI)은 다양한 원인에 의해 신장기능이 급격히 저하되는 질병으로 의학의 발전에도 불구하고 매년 약 100만명의 환자가 새롭게 급성신손상을 진단받고 있다. 급성신손상은 급성세뇨관 괴사, 간질성 신염 등 다양한 원인에서 발생하여 영구적인 신손상으로 이어질 수 있는 심각한 질환으로, 허혈-재관류손상(ischemia-reperfusion injury, IRI)이 가장 대표적인 기전이며 심장판막 수술의 후유증으로 주로 발생한다.
연구팀은 일리아스의 플랫폼 기술인 EXPLOR®를 활용해 염증을 활성화하는 NF-kB 작용을 억제하기 위해 항염증 물질인 srlkB(super-repressor lkB) 단백질을 엑소좀에 탑재하는데 성공했고, 허혈-재관류 수술 전후의 생쥐 모델에서 치료용 단백질을 탑재한 엑소좀을 투여한 군과 대조군을 비교했다.
그 결과, 투여군은 대조군 대비 허혈 발생 후 신장기능지표인 혈중요소질소(blood urea nitrogen, BUN) 및 크레아티닌(Creatinine) 농도와 급성신손상의 진단 및 예후에 활용되는 바이오마커인 당단백질 호중구 젤라티나제 결합 리포칼린(Neutrophil Gelatinase-associated Lipocalin, NGAL) 수치가 모두 낮게 나타나 이 치료법이 급성신손상 예방에 효과적임을 입증했다.
이러한 결과는 srlkB 단백질 투여가 표적인 신장세포와 면역세포로 전달돼 급성신손상의 원인 중 하나인 과도한 면역반응을 감소시킴으로써 치료효과를 나타내고, 이를 허혈-재관류손상으로 인한 급성신손상(IRI-AKI)의 새로운 치료법으로 활용 가능함을 시사한다.
연구팀은 투여된 srlkB(super-repressor lkB) 단백질이 허혈 후 신장에 NF-kB 활성과 세포사멸(apoptosis)을 감소시키고, 다양한 항염증성 사이토카인(pro-inflammatory cytokines)과 세포접착분자(adhesion molecules)의 발현을 줄인 것을 확인할 수 있었다. 또한 생체내 영상(intravital imaging)기법을 통해 중요한 면역세포인 호중구(neutrophils)와 대식세포(macrophage)에 엑소좀이 흡수된 것을 확인했다.
이번 연구를 주도한 연세대학교 유태현 교수는 “급성신손상은 병원에 입원한 환자에서 흔하게 발생하는 합병증으로 그 자체로도 위험하지만, 적절한 치료를 통하여 신장기능을 회복하지 못하면 만성신장질환으로 진행돼 장기적으로 환자의 생명을 위협하는 질환임에도 현재까지 근본적인 치료제가 없는 실정이었다”며 “이번 연구 결과는 엑소좀을 활용한 약물전달기술을 통해 심장수술 등허혈-재관류손상이 일어난 환자에서 급성신손상을 예방할 수 있는 치료의 가능성을 제시했다”고 설명했다.
일리아스의 최철희 공동대표는 “이번 연구는 패혈증, 조산에 이어 급성신손상에 EXPLOR®기술을 활용한 엑소좀 치료제의 가능성을 입증한 세 번째 POC연구로, 의학적 미충족 수요가 큰 염증성 질환 분야에서 일관성 있게 효과를 나타내고 있다. 이런 일관된 연구 결과들은 그간 마땅한 치료 대안이 없던 급만성 염증성 질환 분야에서 부작용은 적고 특이적으로 염증을 억제하는 엑소좀 치료제의 장점을 보여준다”면서 “앞으로 이런 난치성 질환 분야에서 엑소좀을 활용한 ‘First-in-class’ 신약의 개발을 앞당길 수 있도록 계속해서 연구에 박차를 가할 뿐 아니라, 오픈 이노베이션을 통한 파이프라인 확장에도 최선을 다할 것”이라고 말했다.
일리아스는 이 연구결과를 바탕으로 2021년 말 글로벌 1상 임상시험계획을 허가당국에 제출할 예정이다.